Grâce à la protection des maisons de La Rochefoucauld et de Guise, puis des derniers Valois, il fut envoyé en mission au Levant (1549-1552), dont il tira l’ouvrage » Cosmographie du Levant », compilation de sources antiques émaillées d’observations personnelles. En 1555, il accompagna en tant qu’aumônier l’expédition du vice-amiral Villegagnon chargé d’établir une colonie française au Brésil. La présence française était destinée à protéger les marins normands qui venaient sur le littoral se procurer le bois rouge. Il dut rapidement revenir en France pour raisons de santé après seulement 10 semaines passées sur place. Il put malgré tout se livrer à de nombreuses observations et en donna le compte rendu dans son célèbre ouvrage publié l’année suivant son retour « Les Singularitez de la France Antarctique », mêlant observations géographiques et ethnographiques sur les Tupinamba. Affranchi de son ordre monastique en janvier 1559, il fut nommé cosmographe du roi en 1560 et devint alors une figure influente, proche de la cour. Il constitua un cabinet de curiosités (qui contenait entre autres le fameux Codex Mendoza) et publia en 1575 sa vaste Cosmographie universelle ainsi que sa non moins ambitieuse série des Vrais portraits et vie des hommes illustres en 1584 illustrée de 224 portraits en taille-douce de figures antiques et modernes, incluant même six portraits de souverains amérindiens. André Thevet consacra les quinze dernières années de sa vie au « Grand Insulaire et Pilotage » qui restera à jamais sa dernière grande œuvre inachevée. Il se vanta d’avoir été le premier à importer en France celle qu’il appela « L’Herbe angoumoisine » et qui était en fait le tabac. Thevet fut inhumé à Paris au couvent des Cordeliers.